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Dans une étude parue dans Journal of Antimicrobial Chemotherapy, les chercheurs de l’équipe RESIST de l’UMR-S 1184 (INSERM/UPSaclay/CEA et CHU de Bicêtre, Laboratoire de Bactériologie-Hygiène, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre) ont étudié les mécanismes moléculaires sous-jacents à la résistance aux carbapénèmes dans un isolat de P. aeruginosa extrêmement résistant aux antibiotiques isolé à partir d'une hémoculture d'un nouveau-né hospitalisé à l'unité de soins intensifs néonatals (USIN) du Centre Hospitalier Universitaire Ibn Rochd (Casablanca, Maroc). La résistance de P. aeruginosa aux carbapénèmes, due notamment à l’acquisition de gènes codant pour des carbapénèmases augmente de manière inquiétante. Parmi les carbapénémases acquises chez P. aeruginosa, les Metallo-β-lactamase (MBL) de type VIM et IMP sont les plus courantes dans le monde, les types VIM étant plus fréquemment rencontrés en Europe et les types IMP en Asie du Sud-Est. Toutes deux confèrent une résistance à toutes les β-lactamines à l'exception des monobactames. La caractérisation par une analyse du génome complet de cette souche a révélé une co-expression de 2 gènes MBL : l’un chromosomique blaNDM-1 et l’autre plasmidique blaVIM-2. Cette étude suggère que des isolats doubles producteurs de MBL pourraient déjà être apparus dans les hôpitaux marocains dès 2019. L'isolement d'isolats de P. aeruginosa exprimant plusieurs carbapénémases dans une USIN est très préoccupant en raison de la réduction des options de traitement qui pourraient s'appuyer sur la colistine, mais non recommandée chez les nouveau-nés, et sur l'apramycine, non encore approuvée pour le traitement humain. Les inquiétudes ont été encore accrues en raison de la résistance de notre isolat au céfidérocol, un nouvel antibiotique de dernier recours recommandé pour traiter les infections causées par des bactéries à Gram négatif. Légende Figure : (a) Carte circulaire du plasmide pNO82J1 de 465 638 pb. (b) Contexte génétique proche du gène blaVIM-2. Contact : saoussen.oueslati@universite-paris-saclay.fr
BRCA2, un gène de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire joue un rôle majeur dans la réparation des cassures double-brin de l’ADN par recombinaison homologue, que ce soit dans les cellules somatiques ou pendant la méiose. BRCA2 interagit avec les recombinases RAD51 et DMC1 et facilite leur chargement aux sites des cassures double brin. BRCA2 interagit avec les recombinases via des motifs FxxA et FxPP (appelés motifs A et P, respectivement). Dans une étude publiée récemment dans Nucleic Acids Research, les scientifiques de l’équipe INTGEN de l’I2BC (UPSaclay/CEA/CNRS, Gif-sur-Yvette) et de la ligne PROXIMA-1 du synchrotron SOLEIL ont résolu la structure cristalline du complexe entre un fragment de BRCA2 contenant le motif P (PhePP) et la protéine DMC1. Ils ont montré que les motifs A et P se lient à des sites distincts sur le domaine ATPase des recombinases. Le motif P interagit avec un site accessible dans les octamères de DMC1 et les filaments nucléoprotéiques formés par DMC1 chargé sur l’ADN. De plus, en collaboration avec des scientifiques de l’unité Intégrité du Génome et Cancers (UMR 9019 CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif), ils ont montré que cette interaction implique également le protomère adjacent et augmente ainsi la stabilité des filaments nucléoprotéiques. Ces résultats contribuent à expliquer pourquoi la région codée par les exons 12 à 14 du gène BRCA2 (le motif PhePP étant codé par l’exon 14) joue un rôle uniquement lors de la recombinaison homologue méiotique chez la souris (travaux des équipes de A. Zelensky et W. Baarends, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Pays-Bas). Contact : simona.miron@i2bc.paris-saclay.fr ou sophie.zinn@cea.fr
Dans une étude publiée dans eLife, les chercheurs de l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont développé un test comportemental à haut débit pour tester les comportements de nage spontanée, les réponses à des molécules odorantes et les préférences olfactives de poissons cavernicoles aveugles mexicains (Astyanax mexicanus). Ils les ont comparés à ceux de leurs congénères voyants de la même espèce vivants dans les rivières. Les auteurs montrent que les formes de surface et de grotte de ces poissons présentent des préférences olfactives et des sensibilités aux odeurs différentes, et que les poissons au niveau individuel présentent une variabilité substantielle dans leur activité spontanée qui est pertinente pour le comportement olfactif. Cet article intéressera les neurobiologistes travaillant sur l'évolution du comportement, l'olfaction et l'individualité du comportement. Contact : sylvie.retaux@cnrs.fr ou maryline.blin@cnrs.fr
A l'âge adulte, les anciens patients guéris d'un cancer pédiatrique ont un risque important de développer des pathologies iatrogènes graves, en particulier ceux traités par radiothérapie. Anticiper ce risque nécessite de connaitre la dose de radiation reçue par les organes et tissus sains. Cependant ni les anciens patients, ni les cliniciens qui les suivent, ne connaissent ces doses, et aucun tableau normalisé des doses reçues par les organes n'avait été publié. Dans le cadre de 3 projets européens, Florent de Vathaire (équipe épidémiologie des radiations, UMR-S 1018 CESP INSERM/UVSQ/UPSaclay, Villejuif) et collaborateurs ont reconstitué à partir des dossiers techniques, sur des fantômes anthropomorphiques individualisés, la radiothérapie de 2646 enfants de 12 pays européens, traités entre 1941 et 2006, et estimé les doses de radiation qu'ils avaient reçu aux principaux organes. Cette base de données fournit des informations utiles aux anciens patients, ou aux cliniciens qui les suivent, qui ont une connaissance limitée des protocoles ou des techniques de radiothérapie qui avaient été employés, mais qui connaissent le type et le site du cancer de l'enfant, son sexe, son âge et l'année de son traitement. Ces paramètres comptent pour la moitié de la variabilité de la dose à l'organe, l'autre moitié étant due aux décisions des radio-oncologues, basées sur leur propre expérience et sur des informations cliniques, anatomopathologiques et moléculaires, qui n'ont pas été enregistrées dans leur étude. Par ailleurs, les chercheurs ont mis en évidence qu'il n'y avait pas eu réduction de l'irradiation globale des tissus sains, mesurée par la dose intégrale, c'est-à-dire le produit du volume par la dose, entre 1941 et 2006 (Figure). Légende Figure : Évolution du type de machine de radiothérapie (a) et de la dose intégrale reçue par les patients (b), dans 13 pays européens entre 1941 et 2006. Contact : florent.devathaire@gustaveroussy.fr
Dans une étude parue dans The Lancet Microbe, des chercheurs du centre national de référence (CNR) sur la résistance aux antibiotiques et rattaché à l’UMR-S 1184 (INSERM/UPSaclay/CEA, Le Kremlin-Bicêtre) ont étudié la diffusion de la résistance aux antibiotiques dans le genre Morganella sur une période de dix ans et à l’échelle de l’Europe. Morganella morganii est une entérobactérie présente dans le tube digestif et un pathogène opportuniste impliqué dans diverses infections. De plus, cette espèce est naturellement résistante à des antibiotiques de dernier recours tel que la colistine. L’émergence de la résistance aux carbapénèmes dans cette espèce bactérienne réduit donc considérablement les alternatives thérapeutiques. Entre janvier 2013 et mars 2021, toutes les M. morganii résistantes aux carbapénèmes reçues au CNR ainsi qu’une collection de souches de divers pays européens ont été analysées via le séquençage de leurs génomes ainsi que leurs sensibilités aux antibiotiques en développement ou récemment commercialisés. Les auteurs de l’étude montrent dans cette étude qu’un clone diffuse depuis 2013 dans une région de France. L’étude du LPS de cette espèce a également permis de mettre en évidence que la résistance naturelle à la colistine était due à l’ajout sur le lipide A du LPS d’un groupement de 4-amino-4deoxy-L-arabinose qui augmente la charge positive du lipide A et donc diminue l’affinité de la colistine pour le lipide A. L’étude phylogénétique et du core/pan génome a également permis de raffiner la nomenclature de cette espèce en séparant les deux sous-espèces de M. morganii en deux espèces distinctes M. morganii and M. sibonii. Contact : remy.bonnin@universite-paris-saclay.fr
Les protéines MCM8 et MCM9 ont récemment été découvertes comme impliquées dans de multiples processus normaux et pathologiques liés à la réplication de l'ADN, la méiose, la recombinaison homologue et la réparation des mésappariements. Ce sont des hélicases : elles ont la capacité de se déplacer le long de l'ADN et de séparer les deux brins de l'ADN. Les variants de ces protéines peuvent prédisposer les porteurs à des troubles tels que l'infertilité et le cancer. En 2019, un troisième partenaire, HROB, a été identifié comme associé à ces deux hélicases sans que ses mécanismes d'action ne soient compris. HROB étant capable d'interagir avec l'ADN, trois hypothèses fonctionnelles peuvent être envisagées : - HROB participe au recrutement des hélicases sur l'ADN ;
- HROB stabilise l'assemblage de MCM8 et MCM9 sur l'ADN ;
- HROB promeut l'activité catalytique des hélicases pré-assemblées.
Dans une étude publiée dans Nature Communications, les chercheurs de l'équipe AMIG de l'Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC, CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) ont collaboré avec une équipe de l'Institut de Recherche en Biomédecine (IRB) en Suisse pour établir différents modèles structuraux du complexe MCM8-MCM9-HROB. Guidés par ces modèles, un ensemble de mutations simples et compensatrices ont permis de disséquer le rôle fonctionnel d'HROB. Les équipes ont montré que seule la troisième hypothèse était correcte et qu'HROB est un facteur essentiel pour activer l'hélicase MCM8-MCM9 mais pas pour son recrutement, ni pour sa stabilité. Le modèle structural suggère qu'en altérant transitoirement la conformation d'une sous-unité MCM9, HROB stimule la translocation de l'hélicase le long de l'ADN. Grâce à ce modèle, il a été possible de concevoir des mutations qui augmentent l'efficacité de l'hélicase en présence de HROB. Contact : raphael.guerois@i2bc.paris-saclay.fr
Au cours du développement embryonnaire, une séquence complexe de signaux et de régulations épigénétiques, transcriptionnelles ou post-transcriptionnelles orchestre rigoureusement l’expression du génome des premières cellules pluripotentes, créant la diversité cellulaire de l’organisme et l'organisation en tissus et organes. Une population cellulaire spécifique des vertébrés, les cellules de la crête neurale, constitue le paradigme parfait d’une large diversification à partir de progéniteurs multipotents. Ces cellules donnent en effet naissance à plus de trente types cellulaires différenciés, notamment neurones, glie, cellules pigmentées, cartilage, os, ou certaines cellules endocrines. Notre compréhension des mécanismes de cette extraordinaire diversification, surtout à ses étapes précoces, reste incomplète et limitée à l’échelle tissulaire. Dans une étude longitudinale au cours du développement précoce, de la gastrulation à la neurulation, publiée dans PNAS, les chercheurs de l'équipe "Signalisation et Développement de la crête neurale" de l’unité Signalisation, Radiobiologie et Cancer (UMR3347/U1021 CNRS/INSERM/Institut Curie/UPSaclay, Orsay) ont analysé plus de 23 000 transcriptomes de cellules individuelles, pour caractériser chaque étape de la diversification précoce des progéniteurs de la crête neurale, les modéliser avec des outils de “machine learning", pour prédire des facteurs de transcription contrôlant chaque branchement vers des états cellulaires distincts. Cette étude identifie un arbre d’états transcriptomiques complexe et des états cellulaires rares nouveaux. De plus, par une série de validations expérimentales in vivo, utilisant les approches d’embryologie moléculaire combinées à des analyses multiOmiques (ChIPseq, RNAseq) chez l'embryon du vertébré tétrapode Xenopus lavis, les auteurs valident plusieurs de ces modèles, fournissant ainsi une stratégie, des outils et un "benchmarking" pour analyser le développement à l'échelle de la cellule unique. Légende Figure : (a) Les transcriptomes de 23 000 cellules de l'ectoderme et de la crête neurale ont été examinés et regroupés. (b) Divers outils de machine learning automatique, tels que SC Fates, ont été utilisés pour modéliser chaque passage d'un état à l'autre, prédisant, par exemple, que TFAP2E pourrait contrôler l'émergence d'un groupe migratoire de cellules de la crête neurale (NCC). (c-d) In vivo, la perte de TFAP2e bloque en effet la migration des NCC (c, les NCC, colorés en bleu, restent localisés dorsalement) tandis que la réactivation expérimentale de TFAP2E dans le contexte de perte de fonction (d) restaure la migration des NCC dans les embryons de X. laevis. La perte de TFAP2E dans les NCC, suivie par RNAseq et TFAP2E ChIPseq, a permis de valider un réseau de 1456 cibles centré sur TFAP2e et spécifique aux NCC. Les facteurs de transcription TFAP2e, SOX9 et PAX3 ont été les principaux exemples utilisés pour la validation in vivo dans cette étude. Contact : anne.monsoro-burq@universite-paris-saclay.fr
Les complications pulmonaires associées aux maladies hépatiques réduisent considérablement l'espérance de vie des patients concernés et constituent un important défi thérapeutique. Le syndrome hépatopulmonaire (SHP) se caractérise plus précisément par une prolifération et une dilatation des capillaires pulmonaires responsables de l’installation progressive d’une altération des échanges gazeux. Aucune thérapie pharmacologique efficace n'est actuellement disponible, la transplantation hépatique restant la seule option thérapeutique. Une étude réalisée par le Dr Fabien Robert et dirigée par le Pr Laurent Savale, de l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay, Le Plessis-Robinson et Le Kremlin-Bicêtre) et du Service de Pneumologie, Centre de Référence de l’Hypertension Pulmonaire (AP-HP, Hôpital Bicêtre), s’est intéressée au rôle du Bone Morphogenetic Protein 9 (BMP-9) dans la physiopathologie du SHP. Produit par le foie, le BMP-9 joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie de la circulation pulmonaire et la protection de l'endothélium vasculaire. Publiée dans American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, cette étude a pu montrer que le SHP était associé à des taux circulants abaissés de BMP-9 chez les patients cirrhotiques. Dans les modèles expérimentaux d’hypertension portale avec ou sans cirrhose associée, la diminution de l'activité de BMP-9 est liée au développement du SHP, avec une altération notable de sa voie de signalisation intra-pulmonaire et une réduction de la phosphorylation des protéines Smad1/5/8. Des rats transgéniques déficients en BMP-9 ont été développés, et présentent spontanément des dilatations pulmonaires ainsi qu’une baisse de l’oxygénation du sang, reproduisant ainsi les caractéristiques du SHP. De manière prometteuse, une approche pharmacologique visant à augmenter la signalisation pulmonaire du BMP-9 par le tacrolimus, un puissant activateur de la cascade de signalisation BMP9-Smad1/5/8, a permis de réduire considérablement les dilatations pulmonaires et d’améliorer les échanges gazeux. Ces découvertes confirment l'importance de BMP-9 et de sa voie de signalisation dans les désordres de l'homéostasie vasculaire pulmonaire provoqués par la cirrhose. Elles ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques prometteuses pour traiter les patients souffrants de SHP. Contact : laurent.savale@aphp.fr
La cytidine désaminase (CDA) est une enzyme de la voie de « sauvetage » des pyrimidines qui catalyse la désamination hydrolytique de la cytidine ou de la désoxycytidine en uridine ou désoxyuridine. L'équipe "Instabilité génétique et cancérogenèse" de l'UMR3348 (Institut Curie/CNRS/UPSaclay, Orsay) avait découvert que la déficience en CDA est associée à plusieurs aspects de l'instabilité génétique tels que l'augmentation de la fréquence des échanges entre chromatides sœurs et des ponts anaphasiques ultrafins. Par des approches ex vivo, in vitro et in vivo l’équipe a cherché à (1) déterminer comment la déficience en CDA contribue à l'instabilité génétique, (2) explorer les relations possibles entre la déficience en CDA et la cancérogenèse, et (3) développer un nouveau traitement ciblant les tumeurs déficientes en CDA. Une revue synthétisant les résultats révélant des relations jusque-là inconnues entre CDA, PARP-1 et Tau, et indiquant que la déficience en CDA n’augmente pas le risque de cancer, a été publiée dans Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. Ainsi, malgré l’instabilité génétique, la déficience en CDA non seulement ne confère pas de prédisposition au développement de cancers spontanés, mais limite le développement de tumeurs induites chimiquement. A la lumière de ces résultats qui ouvrent des perspectives scientifiques et cliniques intéressantes, et de données de la littérature, une nouvelle hypothèse est proposée selon laquelle la perte d’expression de CDA, en entraînant une réduction de l'activité basale de PARP-1 et une augmentation de l’expression de Tau, pourrait refléter un mécanisme visant à prévenir, ralentir ou inverser le processus de cancérogenèse. Légende Figure : La perte d’expression de CDA, en réduisant l’activité basale de PARP-1 et augmentant l'expression de Tau (ou MAPT, Microtubule-associated protéines Tau), pourrait être le reflet d’un mécanisme visant à prévenir ou ralentir le processus de cancérogenèse dans les cellules non tumorales, ou à inverser ou ralentir le processus de cancérogenèse dans les cellules tumorales. Contact : mounira.amor@curie.fr
Notre utilisation constante d’appareils numériques peut affecter notre santé physique, notre bien-être social et potentiellement même notre cerveau. Ivan Jarić, chercheur au Laboratoire Écologie, Systématique et Évolution -ESE (CNRS/UPSaclay/AgroParisTech, Gif-sur-Yvette), a participé à une étude publiée dans World Psychiatry qui révèle que c’est peut-être davantage la façon dont nous passons notre temps en ligne, plutôt que le temps que nous passons, qui influence notre santé et notre bien-être. En effet, une personne qui passerait quatre heures par jour en ligne, en interagissant constamment avec des notifications distrayantes puis en faisant défiler des flux infinis de médias courts qui peuvent être orientés algorithmiquement vers ses faiblesses, verrait sa concentration et son estime de soi diminuer. Une autre personne qui passerait le même temps mais utiliserait ce temps pour nouer de nouvelles relations sociales et engager son esprit avec un contenu éducatif stimulant, verrait augmenter son bien-être et son fonctionnement cérébral. En rassemblant des études en neurosciences, en épidémiologie et en psychologie, cet article décrit comment les effets positifs ou négatifs de l'utilisation d'Internet pour un l’individu peuvent être influencés par des éléments simples comme l’âge, le genre et le statut sociodémographique, ainsi que par des facteurs complexes liés à la nature réelle de la « vie en ligne » des individus. Il existe un corpus vaste et en croissance rapide de données numériques en ligne provenant des moteurs de recherche, des réseaux sociaux, des informations en ligne et des plateformes de partage de médias, qui vont grandement améliorer notre compréhension des effets de l'utilisation d'Internet à long terme. Contact : ivan.jaric@universite-paris-saclay.fr
La population mondiale devrait dépasser 9 milliards en 2050 (http://esa.un.org/unpd/ppp/index.htm). La plupart de cette augmentation se produira dans les pays en développement d'Asie et d'Afrique. D'ici 2035, une augmentation de 26% de la production de riz sera essentielle pour nourrir la population croissante. Le riz (Oryza sativa L.) est un aliment de base pour plus de 3 milliards de personnes, principalement en Asie. Principalement, les variétés indica sont cultivées dans le sud de la Chine, en Asie du Sud-Est et en Asie du Sud, occupant environ 70% de la superficie rizicole mondiale, tandis que les variétés japonica sont principalement cultivées en Asie de l'Est. En raison de l'urbanisation et de l'industrialisation, une augmentation du rendement des variétés indica est un besoin pressant en Asie du Sud-Est et en Asie du Sud. De plus, une bonne qualité des grains (influant sur la valeur marchande) et un rendement élevé sont essentiels pour l'adoption de nouvelles variétés dans les zones locales. Une amélioration significative du rendement dans les variétés modernes de riz a été réalisée par l'identification d'un gène, SPIKELET NUMBER (SPIKE), dans une variété de riz indonésienne. Le SPIKE a augmenté le rendement en grains d'une variété indica, IR64, largement cultivée sous les tropiques, sur quatre saisons au niveau des champs et a amélioré l'architecture des plantes sans changer la qualité des grains ni la période de croissance, ce qui est important pour l'adaptabilité régionale. NARROW LEAF1 (NAL1) exerce une influence multifacette sur la morphologie des feuilles et le rendement des cultures. Une étude cristallographique récente a proposé que l'histidine 233 (H233) fasse partie de la triade catalytique. En collaboration avec un laboratoire chinois, le groupe de recherche au LBPA-Laboratoire de Biologie et Pharmacologie Appliquée (ENS Paris-Saclay/CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) rapporte que contrairement à ce qui a été suggéré précédemment, H234 au lieu de H233 est un composant de la triade catalytique aux côtés des résidus D291 et S385 dans NAL1. De manière remarquable, le résidu 233 joue un rôle pivot dans la régulation de l'activité protéolytique de NAL1. Cette étude, publiée dans Nature Plants, établit une base solide pour l'utilisation de NAL1 dans les programmes de sélection visant à améliorer le rendement des cultures. Elle montre que l'activité protéolytique de NAL1 peut être auto-régulée en fonction de la nature du résidu en position 233. Ces résultats élucident la nature unique de la triade catalytique de NAL1 et révèlent le mécanisme moléculaire responsable de l'augmentation de la production de grains dans les variétés de riz indica. En outre, ils introduisent une méthode immédiate et rationnelle pour améliorer le rendement en manipulant le résidu conservé 233 dans d'autres cultures. Légende Figure : Une représentation en ruban du protomère NAL1SPIKE(31–458) (PDB 8PMM), mettant en évidence une vue détaillée du trou oxyanionique (à gauche) et de la triade catalytique (à droite), chacun étant encadré dans des boîtes désignées. Contact : xxi01@ens-paris-saclay.fr
Chez les plantes à fleurs, les stérilités mâles cytoplasmiques (CMS) sont des incapacités à produire du pollen viable induites par des gènes mitochondriaux spécifiques. Elles induisent des polymorphismes sexuels dans les populations naturelles et sont largement utilisées pour la production au champ de semences hybrides chez les plantes cultivées. Les gènes inducteurs de stérilité ont été identifiés pour plusieurs CMS chez diverses espèces, mais les mécanismes par lesquels ces gènes, exprimés de façon ubiquitaire, conduisent à l'avortement du pollen sans affecter les autres organes restent très mal compris, bien que dans plusieurs cas un déficit de production d'ATP ait été documenté et soupçonné d'être la cause première de la stérilité. Dans une étude publiée dans Journal of Experimental Botany, les scientifiques de l’Institut Jean-Pierre Bourgin – IJPB (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Versailles) en collaboration avec leurs collègues des Universités de Münster (Allemagne) et de Tokyo (Japon) ont utilisé des approches cytologiques pour mieux comprendre le processus d'avortement du pollen dans la CMS d'Arabidopsis thaliana. Ils ont ainsi pu montrer que le développement des grains de pollen est désynchronisé dans les anthères des plantes stériles, la mort des grains survenant à des stades de développement variables. En utilisant une sonde ratiométrique fluorescente, ils ont établi que cette mort n'est pas déclenchée par un déficit en ATP. Ils ont également observé que le volume moyen des mitochondries augmente au cours du processus. Cette étude souligne l'intérêt des nouveaux outils cytologiques permettant des approches centrées sur le pollen pour la compréhension des mécanismes mis en jeu par les mitochondries pour déclencher la mort pollinique. Contact : francoise.budar@inrae.fr
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Une équipe du DMTS/SIMoS (CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), en collaboration avec des chercheurs de l'institut Jacob, a réalisé une avancée significative dans la compréhension de la réponse immunitaire cellulaire au facteur VIII, une protéine essentielle à la coagulation sanguine. Les chercheurs ont mis en évidence pour la première fois l'existence de lymphocytes T régulateurs (Tregs) spécifiques du FVIII humain dans le sang de donneurs sains, grâce à une nouvelle approche méthodologique permettant d'amplifier sélectivement ces cellules in vitro. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication dans European Journal of Immunology. Lire la suite de l’Actu CEA-Joliot Contact : catherine.menier@cea.fr
Des chercheurs de l'I2BC (CNRS/CEA/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) et leurs collaborateurs ont mené une analyse fonctionnelle de la protéine d’achèvement de la queue (TCP), gp16.1, du bactériophage SPP1. Leur recherche révèle que cette protéine remplit deux fonctions distinctes à deux étapes essentielles du cycle viral. Tout d’abord, elle contribue à assembler l'interface de la queue qui se lie à la capside du phage. Ensuite, elle assure le transport efficace de l'ADN du phage dans le cytoplasme bactérien. Sans gp16.1, les phages formés peuvent éjecter leur ADN in vitro, mais ils libèrent cet ADN dans l'espace extracellulaire lorsqu'ils infectent des bactéries. Pour transférer l'ADN dans la bactérie, le phage doit d'abord percer la paroi cellulaire et former un canal à travers la membrane bactérienne. L'infection réussit grâce à un timing précis, impliquant la liaison du phage au récepteur bactérien, la création d'un passage temporaire pour l'ADN et son transfert dans le cytoplasme. Les chercheurs suggèrent que gp16.1 se positionne à l'extrémité de la queue, près de la capside, et forme un complexe avec la protéine vernier (TMP) et les protéines du tube (TTP). Cette localisation réduirait le diamètre interne du tube de la queue et retiendrait la TMP, ralentissant la sortie de l'ADN jusqu'à l'établissement d'un canal hydrophile continu. Cette étude publiée dans Communications Biology, élucide le double rôle de la protéine gp16.1 dans l'assemblage de la queue et l’acheminement correct de l'ADN viral dans les bactéries. Ces deux fonctions sont probablement communes à la grande superfamille des TCP, qui sont des composants essentiels des phages à longue queue. Contact : isabelle.auzat@i2bc.paris-saclay.fr
Dans deux revues coordonnées par le Pr Angelo Paci (Service de Pharmacologie - Gustave Roussy ; Chaire de Pharmacocinétique – Pharmacie clinique, Faculté de Pharmacie UPSaclay, Orsay) publiées dans Critical Reviews in Oncology/Hematology, plusieurs onco-pharmacologues se sont intéressés à l’optimisation des traitements moléculaires ciblés de certains cancers que sont les inhibiteurs de tyrosine kinases (TKI). Cette optimisation au profit des patients et du système de santé passe par une meilleure connaissance de la relation structure-activité de ces molécules avec le développement de médicaments de nouvelles générations, c’est le rôle de la chimie médicinale, mais aussi par une meilleure utilisation « au lit du malade » de ces médicaments pris par voie orale quotidiennement, c’est le rôle du pharmacologue clinicien. Depuis la découverte des mutations pilotes à l’origine de la prolifération des cellules tumorales qui entraînent généralement une suractivation des protéines à activité tyrosine kinase des principales voies de signalisation (BCR-ABL, EGFr, ALK ou encore BRAF/MEK), des traitements basés sur leur inhibition ont émergé. Cependant, des mutations de résistance au niveau de la kinase lors d’expositions prolongées émergent diminuant l’affinité pour la cible et limitant l’efficacité du traitement. Les populations réelles, plus hétérogènes que celles des études cliniques, présentent des comorbidités et des comédications qui favorisent l'apparition d'effets indésirables ayant un impact significatif sur la qualité de vie et l'efficacité du traitement. Développés avec une dose fixe, les TKI exposent les patients au risque d'une mauvaise observance en raison d’effets secondaires. Des facteurs génétiques ou physiologiques, des différences alimentaires et des interactions médicamenteuses entraînent des variabilités interindividuelles affectant l’efficacité et la tolérance. Dans une première partie (Combarel et al., 2024), les auteurs s’intéressent à l’évolution des traitements pour contrer les effets de ces mutations d’abord avec les molécules de 1ère génération et ensuite avec celles de générations ultérieures afin de contrer les résistances. Dans la seconde partie (Ferrer et al., 2024), les auteurs examinent les effets de l'observance, de l’alimentation et de la forme pharmaceutique sur la pharmacocinétique des TKI oraux. Les données de concentration-efficacité et de concentration-toxicité sont présentées pour les TKI sélectionnés, et un schéma simple de suivi thérapeutique pharmacologique est décrit pour aider à l’individualisation des doses. Contact : angelo.paci@universite-paris-saclay.fr
Le traitement des patients vivants avec le VIH s’oriente vers une démarche de simplification et d’allègement de traitement. Le traitement intermittent 4 jours sur 7 (4j/7) est une de ces stratégies, dont la non infériorité a été démontrée dans l’étude QUATUOR-ANRS-170 (Landman et al., 2022). Les biologistes du Département de Pharmacologie-Toxicologie, Groupe Hospitalier Universitaire AP-HP Paris-Saclay (AP-HP, Hôpital Raymond Poincaré, Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP, UMR-S 1018 Inserm/UVSQ/UPSaclay, équipe MOODS, Garches) ont réalisé les dosages des médicaments antirétroviraux de cette étude, sous la direction du Pr Jean-Claude Alvarez, dont les résultats ont été publiés dans Journal of Antimicrobial Chemotherapy. Les patients avaient été randomisés en 2 groupes recevant soit une trithérapie intermittente 4j/7 (4 jours de traitement consécutif dite période ON suivi de 3 jours d’arrêt dite période OFF), soit un traitement continu 7j/7. Les concentrations plasmatiques ont été mesurées sur les périodes ON et OFF pour le groupe 4j/7 et comparées à celles du groupe 7j/7. Toutes les concentrations mesurées à J0 (tous les patients avaient un traitement continu) se situaient dans les intervalles thérapeutiques définis selon les recommandations des groupes d’experts français. La comparaison des médianes des concentrations résiduelles du groupe 7j/7 et des concentrations de la période ON du groupe 4j/7 ont montré une différence significative pour la rilpivirine et le ténofovir. Les concentrations médianes de la période OFF du groupe 4j/7 étaient toutes significativement plus basses (p<0.001) (Figure). Les scientifiques en concluent que le traitement intermittent 4j/7 est une bonne alternative dans l’allègement thérapeutique, avec toutefois des intervalles thérapeutiques qui lui sont spécifiques. Légende Figure : Concentrations plasmatiques mesurées du troisième agent dans les groupes 4j/7 et 7j/7 après la dernière prise à 48 semaines (W48). Les concentrations ont été représentées en fonction du moment de l'échantillonnage conformément au protocole clinique. Les concentrations du groupe 7j/7 ont été prélevées avant la prise quotidienne (prédose). Dans le groupe 4j/7, les concentrations « ON » ont été prélevées 3 ou 4 jours après la prise de 4 jours consécutifs, et les concentrations « OFF » ont été prélevées 72 heures à 96 heures après la dernière prise de médicament du régime de 4 jours. Toutes les concentrations mesurées à la limite de quantification ou en dessous ont été marquées à la limite de quantification. Contact : jean-claude.alvarez@aphp.fr
La dystrophie musculaire facioscapulohumérale (FSHD) est une maladie musculaire courante qui affecte environ 1 personne sur 1 000. Elle provoque une faiblesse musculaire progressive et une fonte musculaire, en particulier au niveau du visage, des omoplates et des bras. Cette condition est liée à l'activation anormale d'un gène appelé DUX4, qui est nocif pour les cellules musculaires après la naissance. DUX4 est situé dans une région d'ADN répétée (D4Z4) sur les chromosomes 4 et 10. La maladie ne se développe que lorsque le nombre de répétitions est raccourci et l'haplotype 4qA sont tous deux présents sur le chromosome 4 permettant l'expression de DUX4. Le chromosome 10 possède également une répétition D4Z4 similaire, mais la variation du nombre de répétitions sur ce chromosome ne cause généralement pas la FSHD. Dans un étude parue dans Science Advances, Anna Karpukhina et Yinxing Ma (équipe de Yegor Vassetzky dans l’UMR 9018 METSY CNRS/UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) et leurs collaborateurs de l'équipe d’Eric Allemand (Institut IMAGINE) ont utilisé CRISPR-Cas9, un outil d'édition génomique, pour échanger des parties des chromosomes 4 et 10 dans des cellules provenant d'une personne atteinte de FSHD. Ils visaient à voir si cet échange pouvait restaurer la fonction normale des cellules. L'équipe a réussi à créer des cellules avec les chromosomes échangés et a constaté que ces cellules montraient des signes réduits de FSHD, tels qu'une meilleure différenciation des cellules musculaires et une sensibilité réduite au stress oxydatif (Figure). Les chercheurs ont également examiné l'activité génétique dans ces cellules modifiées et ont trouvé que de nombreux gènes revenaient à des niveaux d'activité normaux. Cela incluait des gènes impliqués dans la production d'énergie et la croissance des cellules musculaires, qui sont habituellement perturbés dans la FSHD. Cette étude est la première à démontrer que des translocations chromosomiques ciblées peuvent être utilisées pour traiter une maladie génétique, offrant une nouvelle approche potentielle pour la thérapie de la FSHD. Légende Figure : L'échange de régions subtélomériques entre les chromosomes 4q et 10q inverse le génotype et le phénotype de la FSHD. Contact : yegor.vassetzky@cnrs.fr
Dans une étude publiée dans Journal of Affective Disorders des chercheurs du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations – CESP (UMR-S 1018 Inserm/UPSaclay) ont étudié les symptômes évocateurs de la dépression selon le sexe à partir des données de 200 000 volontaires de la cohorte CONSTANCE à l’inclusion. En mobilisant une approche innovante en psychométrie, l’analyse des réseaux, les chercheurs avaient comme objectifs de décrire et comparer les réseaux dépressifs selon le sexe, ainsi que d’examiner les connexions des symptômes avec un éventuel diagnostic de dépression clinique et les limitations fonctionnelles comme proxy d’auto-reconnaissance d'un épisode dépressif. Si le « gender gap » dans la dépression est un phénomène bien connu, l’expérience au niveau des symptômes selon le sexe reste moins étudiée. Or, la manière dont on exprime son mal-être et son acceptation, pourrait reposer en partie sur des normes genrées. De plus, les médecins pourraient s’appuyer sur des représentations genrées de la dépression au moment du diagnostic. Les résultats de cette étude ont montré que les hommes et les femmes différeraient dans leurs structures des réseaux, indiquant des mécanismes d’activation de symptômes différents. Certaines connexions entre symptômes et le diagnostic de dépression présentaient des différences selon le sexe qui ne s’expliquaient pas par un report plus fréquent dans un groupe ou dans l’autre. Ainsi, chez les hommes, la « crise de larmes » pourrait être un red flag au moment du diagnostic, et chez les femmes, les problèmes de sommeil. Une lecture des résultats au prisme du genre est proposée pour comprendre les implications cliniques. Légende Figure : Connexions entre les symptômes dépressifs et la dépression clinique en tant que facteur externe (nœud 21). (a) femmes (n~108,391). (b) hommes (n~93 561). Les largeurs des liens ont été mises à l'échelle de la valeur supérieure la plus proche de tout poids absolu de lien afin de faciliter les comparaisons entre les sexes. Les bords ont été courbés pour éviter les chevauchements. Les nœuds ont été colorés par dimensions (facteurs) ; vert : affect dépressif, violet : affect positif, orange : somatique, jaune : interpersonnel. Contact : eugenia.alcalde@inserm.fr
Dans une étude publiée dans Microbiome, les scientifiques du laboratoire « Microbiote, Intestin et Inflammation », en étroite collaboration avec l’équipe « Probihôte » à l’Institut MICALIS (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas) ont étudié les rôles respectifs du microbiote intestinal et de la génétique de l’hôte dans la susceptibilité des souris Card9-/- à la colite. Cette équipe avait précédemment montré que CARD9, un gène de susceptibilité aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), joue un rôle clé dans l’inflammation intestinale (Sokol et al., 2013). En effet, CARD9 module l’activité métabolique du microbiote, et notamment la production de ligands AhR (Lamas et al., 2016); mais aussi l’activité métabolique des neutrophiles (Danne et al., 2023). Ici, ils montrent que même sans microbiote, les souris Card9-/- sont plus sensibles à la colite que les sauvages (WT). De plus, alors que le transfert d’un microbiote Card9-/- chez des souris adultes WT augmente leur susceptibilité à la colite, le transfert d’un microbiote WT chez des souris adultes Card9-/- n’améliore pas leur phénotype. En effet, chez les souris Card9-/-, le microbiote WT transféré est modifié, altérant sa capacité à produire des ligands AhR et à induire une réponse immunitaire protectrice. Puisque chez l’adulte, le génotype Card9-/- domine le microbiote en le refaçonnant, l’équipe a testé l’effet d’une modulation pré-sevrage par une expérience d’adoption croisée (cross-fostering, Figure). Ils montrent que cinq semaines post-sevrage, le microbiote de la descendance est davantage déterminé par le génotype de la mère allaitante (et donc, du microbiote transmis), que par son propre génotype. La réaction de sevrage entre système immunitaire et microbiote est donc cruciale pour la santé à long terme. Mieux comprendre l'impact de la génétique sur le métabolisme du microbiote est essentiel pour améliorer la prise en charge des troubles inflammatoires complexes. Contact : camille.danne@inserm.fr
Dans une étude de 157 nouveau-nés, les chercheurs de 5 centres coordonnés par le Pr. Daniele De Luca, Chef du Service de Pédiatrie, Transport et Réanimation Néonatale de l’hôpital Antoine Béclère et chercheur dans l’UMR-S 999 « Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique » (INSERM/UPSaclay, Le Plessis-Robinson et Le Kremlin-Bicêtre), en mission à Stanford University dans le cadre d’une collaboration entre nos deux Universités, ont démontré que l’échographie pulmonaire quantitative décrit de façon précise l’aération pulmonaire, c’est-à-dire le volume disponible pour l’exchange gazeux, chez les nouveau-nés avec insuffisance respiratoire à terme ou près du terme. Cette découverte est importante parce que l’insuffisance respiratoire de ces enfants correspond à une physiopathologie beaucoup plus hétérogène que celle des prématurés, et elle est souvent plus sévère et difficile à phénotyper. En l’absence d’échographie, les patients étaient traités de façon inadaptée. L’échographie permet d’identifier les patients dont l’état va s’aggraver et nécessiter une intubation et l’administration d’un surfactant et ceux qui en revanche pourront rester avec un simple soutien non-invasif. Outre le fait d’éviter des complications liées à des traitements tardifs, cette nouvelle approche a aussi un impact en terme de santé publique. En effet, ces enfants souvent naissent dans des centres dépourvus de réanimation néonatale et nécessitent donc d’être transférés si leur état s’aggrave. Les places de réanimation néonatale sont généralement insuffisantes, surtout en hiver, et ces transferts sont onéreux, dangereux et séparent les enfants de leur mère. L’échographie permet donc d’éviter des transferts inutiles chez bon nombre de ces enfants. L’étude a été publiée dans la revue JAMA Network Open. Contact : daniele.deluca@aphp.fr
Les corrélats neuronaux de la conscience ont été étudiés chez la souris dans une étude récente publiée dan iScience à laquelle a participé Alain Destexhe de l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay - NeuroPSI (CNRS/UPSaclay, Gif-sur-Yvette). Cette étude a exploré les réponses sensorielles dans le cerveau de souris en utilisant une combinaison d'expériences d'imagerie calcique et de modèles computationnels. Les expériences ont utilisé la technique d'imagerie calcique "wide-field" pour mesurer l'activité dans l'ensemble du cerveau de souris, soit spontanément, soit en réponse à une stimulation sensorielle, chez des souris éveillées et anesthésiées. Il a été constaté que la complexité de la réponse et son invasion à travers le cerveau sont maximales pendant l’éveil et diminuent progressivement avec la profondeur de l’anesthésie. En utilisant un modèle de cerveau entier de souris, avec des signaux calciques simulés, il a été possible de reproduire ces résultats. Le modèle consistait en des champs moyens AdEx qui pouvaient simuler les états asynchrones (de type éveil) ou à ondes lentes (de type anesthésie). Suite à une stimulation externe, le modèle peut reproduire la perturbation de la propagation de l'information sous anesthésie. Chez les humains, il a également été constaté que l'anesthésie perturbe la propagation de l'information dans le cerveau, et cette propriété a pu également être simulée par un modèle de cerveau entier humain (Goldman et al., 2023). Collectivement, ces expériences et modèles suggèrent que l’un des corrélats des états de conscience est une diffusion optimale des informations dans le cerveau. Contact : alain.destexhe@cnrs.fr
Dans une étude publiée dans Frontiers in Neuroscience, les scientifiques du Laboratoire d’Étude de l’unité Neurovasculaire et Innovation Thérapeutique (LENIT) du SPI/DMTS (CEA Joliot/UPSaclay, Gif-sur-Yvette), de CERES BRAIN THERAPEUTICS et de l’université de Sharjah ont étudié les altérations épigénétiques dans le déficit en transporteur de la créatine (CTD), une maladie infantile rare due à une mutation sur le gène Slc6a8, qui entraîne des retards de développement et une déficience intellectuelle. Grâce à l’utilisation conjointe d’un modèle d’organoïdes cérébraux humains et un modèle de souris CTD, les auteurs ont pu montrer une diminution des niveaux de méthylation des acides nucléiques dans les cellules cérébrales CTD. Cette hypo-méthylation tend à être corrigée lors d’un traitement in vivo avec l’ester dodécylique de créatine (DCE), un candidat médicament prometteur qui augmente les réserves cérébrales de créatine associée à une amélioration des fonctions cognitive dans les modèles de souris CTD. Cette étude a ainsi permis de mettre en évidence la méthylation de l’ADN comme un marqueur potentiel pour évaluer l’efficacité du candidat médicament (DCE ou CBT101) en développement par CERES BRAIN THERAPEUTICS. Dans une revue publié dans Cellular and Molecular Life Sciences, Aloise Mabondzo et deux de ses collègues, expertes dans le déficit en transporteur de la créatine (Dr Jiddeke van deKamp, département de génétique humaine, Amsterdam & Dr Saadet Mercimek‑Andrews, Université d’Alberta Neurosciences and Mental Health Institute, Canada), résument les avancées majeures et significatives du DCE (ou CBT101) comme candidat médicament pour le traitement du déficit en transporteur de la créatine. Légende Figure : Physiopathologie du déficit en transporteur de la créatine et principales cibles thérapeutiques corrigées par le DCE (ou CBT101). Contact : aloise.mabondzo@cea.fr
Dans un article de synthèse publié dans Nature Plants, l’équipe Dynamique des chromosomes de l’Institut des Sciences des Plantes Paris-Saclay - IPS2 (CNRS/INRAE/UEVE/UParis/UPSaclay, Gif-sur-Yvette) résume nos connaissances actuelles concernant l’influence du métabolisme des acides nucléiques et de la dynamique de la chromatine sur le maintien de l’intégrité du génome. Les mécanismes impliqués dans la détection et la réparation des dommages de l’ADN chez les plantes suscitent un intérêt croissant, mais sont principalement étudiés en réponse aux traitements génotoxiques. Ainsi, la totalité des revues disponibles sur le sujet porte sur les processus enclenchés en réponse aux dommages de l’ADN, mais très peu sur leur origine dans des conditions physiologiques, ou sur l’impact des modifications de la chromatine sur leur réparation. Pourtant, la principale source de lésions de l'ADN est l'activité cellulaire elle-même, et notamment le métabolisme des acides nucléiques. De plus, l’organisation de la chromatine influence fortement aussi bien la formation des dommages de l’ADN que leur réparation, notamment en ciblant de manière préférentielle les activités de réparation sur les régions codantes du génome. Ces relations complexes façonnent la distribution des mutations le long du génome. Légende Figure : Voies impliquées dans la dynamique de la chromatine ou le métabolisme de l'ARN ayant une influence sur la formation de dommages à l'ADN ou le maintien de l’intégrité du génome chez les plantes. Contact : cecile.raynaud@universite-paris-saclay.fr
Les inhibiteurs des points de contrôles immunitaires ont bouleversé le paysage des traitements antitumoraux, en conduisant à des réponses majeures et durables dans des cancers métastatiques longtemps considérés comme incurables. Ces succès majeurs dans des tumeurs telles que le mélanome, le cancer du poumon, de la vessie ou du rein, ne doivent pas faire oublier que seule une minorité de patients présente ces réponses exceptionnelles, et que les outils pour sélectionner les meilleurs candidats à ces traitements sont limités. L’exploration des mécanismes d’action de ces immunothérapies s’est longtemps focalisée sur les lymphocytes T effecteurs, mais un nombre croissant de publications mettent désormais en lumière un rôle clef des lymphocytes B. L’équipe du laboratoire d’immunomonitoring en oncologie – LIO (CNRS UMS 3655 – INSERM US 23, UPSaclay/Gustave Roussy, Villejuif) avait notamment montré que les sous-populations B mémoires étaient favorablement associées à la survie dans le cancer du rein traité par immunothérapie (Carril-Ajuria et al., 2022). Dans une nouvelle revue publiée dans Journal for Immunotherapy of Cancer, cette équipe revient sur l’importance des lymphocytes B dans la coordination de la réponse immunologique antitumorale, recouvrant l’activation des lymphocytes T cytotoxiques, la phagocytose et cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, ainsi que la mémoire immunologique. Ces effets peuvent s’exercer grâce à la constitution de structures lymphoïdes tertiaires au sein de la tumeur, relais de la réponse immune permettant la maturation et l’expansion des lymphocytes B, et favorisant leurs interactions avec les cellules T et les cellules présentatrices d’antigènes. Ces mécanismes doivent désormais être explorés à l’échelle de chaque type tumoral, où le contexte immunologique peut varier : certaines sous-populations B peuvent ainsi, selon le contexte, avoir un rôle pro- ou anti-tumoral. Le rôle des lymphocytes B régulateurs, une population mal connue et difficilement identifiable phénotypiquement, peut également expliquer certaines résistances à l’immunothérapie. Enfin, de nouveaux points de contrôle spécifiques des lymphocytes B commencent à être découverts, tel que TIM-1 (Bod et al., 2023), nouvelles cibles potentielles pour améliorer nos stratégies thérapeutiques d’immunothérapie. Contact : ronan.flippot@gustaveroussy.fr
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